儿童肥胖的相关基因研究进展_图文

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Chinese

Journal of Woman and Child Health Research,2010,V01.21 No.3

儿童肥胖的相关基因研究进展
王四美,龚群
(上海交通大学附属儿童医院儿童保健所,上海200040) [摘要¨、儿肥胖日趋成为当前社会关注的一个公共卫生问题,其发病率呈逐年上升趋势,在我国大城市和发达国家尤为 明显。肥胖不仅降低了儿童青少年的生活质量,而且其发展所引起的糖尿病、血脂异常和高血压等疾病也会严重地影响到其日后 的身心健康。导致儿童肥胖的发病原因极为复杂,发病机制尚不清楚,尤其是遗传方面因素。因而,应加强对儿童肥胖症的遗传 因素研究,为小儿肥胖的预防和治疗领域提供一定的科学依据。 [关键词]儿童;肥胖;基因;遗传因素;进展 doi:10.3969/j.issn.1673—5293.2010.03.052 [中图分类号]R723.14 [文献标识码]A [文章编号】1673—5293(2010)03~0388—03

Progress in study on genetics of obesity of children WANG Si—mei,GONG Qun

(Shanghai

Child

Health Care Institute,Shanghai Children’s Hospital,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200040,China)


『Abstract 1 Obesity in children has becoming

public health problem the
our

current

society iS concerning.It’S prevalence

rate

iS increasing

obesity lower8 the quality of life of the children and adolescents,but also diabetes,dyslipidemia,hypertension and SO on it causesed do seriously affect physical and psychological health of the children in their future life.The factors that lead to obesity in children are quite complicated and t}leir mechanisms are Ilncleal"yet now.particularly the study on genetic factors of it.Therefore,the study on genetic factors of obesity in children should be strengthened in order to provide some scientific basis for prevention and treatment of besity in children.
year by year.especially in the developed countries and metroplitans of country.Not only

[Key words]children;obesity;gent;genetic

factor;progress

儿童肥胖症是一种多基因遗传病,其病因极为复杂,除与 饮食、运动等环境因素有关外还与遗传基因有关。现就儿童 肥胖相关基因的研究进展进行综述。

员之一,与瘦素相结合发挥调节机体能量代谢和体脂平衡作 用。Ob.R可由于不同的剪接方式而存在不同的异构体(Ob- Ra、Ob-Rb、Ob-Re、Ob?Rd、Ob—Re、Ob-Rf),这些异构体表达于 机体各个不同的部位并承担着不同的作用。Ob—R基因的变 异可导致肥胖的发生,Considine等(1996年)报道肥胖者与偏 瘦者的Ob-R基因在mRNA水平上表达无差异,提示肥胖者 对瘦素的抵抗不是由于0b—R本身的缺失,而是由于异构体 缺损或变异,或激活某种特殊途径而引起的。Eikelis等H1研 究也显示,下丘脑表达的Ob-R亚型量与身体质量指数(BMI) 无关,说明肥胖患者大脑内的Ob?R基因表达并无损害。对 于儿童青少年来讲,机体内瘦素水平、可溶性0b—R水平以及 两者之间的比例是不断变化的,一般情况下可溶性Ob.R与 瘦素的比值较高。与正常儿童相比,肥胖儿童的瘦素浓度相 对较高,而可溶性Ob—R的浓度则较低,导致这一结果的原因 可能是瘦素抵抗。Cinaz等H o提出,肥胖儿童的瘦素抵抗是因 为可溶性0b—R的合成能力缺损而造成的,并且随着肥胖儿 童的体质量显著下降而其可溶性Ob-R浓度会相应上升,并 稳定在相对较高水平。 1.2瘦素介导的作用机制 瘦素调节能量代谢和控制肥胖的生理功能主要从两个方 面起作用:①神经内分泌系统。瘦素一方面作用于下丘脑、肾 上腺、甲状腺和性腺等发挥调节功能;另一方面又受其负反馈 调节。诸多效应共同作用于下丘脑的Ob-R,经蛋白酪氨酸激 酶(JAK)信号转导子和转录激活子(STAT)传递引起神经肽 Y(NPY)和前阿黑皮素(POMC)等改变,并通过内脏、内分泌

1瘦素基因和瘦素受体基因
1.1瘦素蛋白与瘦素蛋白受体 人类编码瘦素蛋白的肥胖(obese,Ob)基因位于染色体 7q31.3上,由Zhang等于1994年首次获得其cDNA序列,并 将其表达的蛋白命名为瘦素。Tartaglia等于1995年成功地 克隆了瘦素受体(ob.R)基因并定位于人染色体1p3l上。瘦 素主要是由白色脂肪组织合成和分泌的一种蛋白质激素,下 丘脑、骨骼肌、动脉内皮和肠等组织也可少量分泌,但各组织 合成分泌瘦索的机制不同…,这可能与瘦素的不同功能有 关。一般情况下,人体中瘦素的浓度有昼夜节律性,夜晚偏 高,白天偏低,肥胖者尤其是青少年肥胖者的瘦素分泌昼夜波 动更为显著。影响机体瘦素浓度的因素主要有几个方面:第 1是机体的总脂肪量,脂肪量的增加会导致脂肪组织合成增 加,加速瘦素的合成和分泌,进而引起血浆瘦素水平的上升。 Daghestani等呤1的研究显示,血浆瘦素浓度与机体的脂肪含 量存在着正相关关系,并随着体重的增加其浓度也增高;第2 是受多种激素的调节与抑制,如胰岛素、糖皮质激素、13,肾上 腺素、甲状腺素、生长激素等等;第3是性别差异,女童24小 时绝对瘦素浓度高于男童,但相对昼夜波动较男童小,在机体 脂肪量相同的情况下,女童的瘦素水平较男童高40%。 瘦素受体是一种单跨膜蛋白,其为细胞因子受体家族成

[收稿日期]2009—10—28 [基金项目]上海市卫生局课题资助项目(2006058) [作者简介]王四美(1982一),女,在读顶士研究生,主要从事儿童肥胖的基础与临床研究。 [通讯作者]龚群,教授。

万方数据

中国妇幼健康研究2010年第2l卷第3期 器官的多种Ob—R实现对机体的调节;②瘦素通过影响多种 肥胖相关因子的水平而发挥调节作用。如改变NPY和 POMC的浓度水平可起到对食欲的调节作用;解偶联蛋白由 棕色脂肪细胞产生,促进产热,消耗多余的热能;去甲肾上腺 素可促进合成代谢,增加进食量。 1.3瘦素与脂肪生成 瘦素能减少机体内脂肪储存量,脂肪细胞和前脂肪细胞 均能表达0b-R,说明瘦素可能对脂肪细胞的生长代谢起到了 直接或间接的调节作用。当前的研究主要是从瘦素对前脂肪 细胞增殖和分化两方面来进行的。Machinal等于2002年报 道将瘦素作用于原代远交群大鼠皮下前脂肪细胞,发现 10nmol/L的瘦素能对大鼠前脂肪细胞的增殖起到很大的促 进作用。Ramsay等"o提出1 000ng/mL的瘦素可使猪的前脂 肪细胞增殖能力提高30%,而10ng/mL和100,w,/mL的瘦素 却对其前脂肪细胞的增殖无任何影响,提示瘦素可能在促进 脂肪细胞的更新方面起到了一定的作用。相反,Zwi飓ka等mJ 则用实验证明了瘦素无论在低浓度还是高浓度下均明显抑制 前脂肪细胞(33"3.L1细胞)的增殖,并且随着瘦素浓度的增加 其抑制细胞增殖的能力也有所增加。另外,Van Harmelen于 2002年发现未分化的前脂肪细胞无瘦素分泌,但随着前脂肪 细胞的分化,瘦素的分泌量明显增加,瘦素基阕的表达与分化 培养中前脂肪细胞的数量和甘油酸脱氢酶(GPDH)活性呈正 相关。Aprath等于2001年将500ng/mL的瘦素作用于分化培 养中的人前脂肪细胞,发现在培养的第8天和第12天瘦素引 起的GPDH活性明显升高,但在培养结束时GPDH的活性升 高却不明显,表明瘦素对前脂肪细胞的分化可能存在短暂的 促进作用。但Ambafi等川研究却发现瘦素对前脂肪细胞的 分化起到了抑制作用,研究者将不同浓度的瘦素作用于分化 培养中的313一L1前脂肪细胞,能明显减少前脂肪细胞的脂质 蓄积星和GPDH的活性,并存在着剂苗依赖性。而Wagoner 等【8 o研究则发现瘦素对前脂肪细胞的分化无影响。


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动物较正常进食的动物下丘脑中FrO含量减少,提示Fro可
能在食欲调节方面发挥着重要作用。最近有研究报道,Fro 变异体对肥胖的诱闪作用主要表现在摄食的控制力和对食物 的选择上,即表现为较强的食欲和对高热量、高糖食物的喜 爱¨“,进而增加了能量的摄人量并发展为肥胖。另有实验研 究发现,F3"O可能通过影响大脑皮质内胰岛素敏感区域来发 挥生物学作用,因为FTO基因内的个别风险等位基因纯合子 能减弱胰岛素在大脑中的反应¨…。Wahlen等¨41通过研究则 认为在健康妇女的机体内,脂肪组织内的Fro mRNA水平是 随着BMI的增加而增加的,并且其携带的风险等位基因能降 低脂肪分解运动。总之,FrO基因的功能及具体的致病机制 尚不十分明确,有待于进一步的研究。


NYGGF4基因与肥胖的关系

WANG等¨纠于2006年应用抑制性差减杂交技术筛选肥 胖与健康人腹膜后脂肪组织中的差异表达基因时发现r新基 因NYGGF4,并指出其在肥胖患儿脂肪组织中的表达显著上 调。NYGGF4基因cDNA全长1 527bp,开放阅读框长753bp, 编码250个氨基酸,预测相对分子质量为28 271。吴伟玲等 于2008年通过研究构建NYGGF4.313.L1稳定转染细胞株发 现NYGGF4基因在脂肪细胞中的表达可显著促进313.L1脂 肪前体细胞的增殖,由于肥胖的发生发展不仅仅是脂肪细胞 体积增大的结果,而且还与脂肪细胞数目的增多密切相关,其 机制可能是促进脂肪细胞增殖,导致脂肪细胞数目增多,进而 参与肥胖的发生发展。有报道认为NYGGF4还可能影响调 节胰岛素信号传导的途径,对其蛋白结构域的分析发现 NYGGF4的N端有一较短的亲脂性靶向序列,C端有一磷酸 酪氨酸作用位点(PTB)结构域,与胰岛素受体底物一1(IRS一1)中 的PT8结构域相似,NYGGF4可能作为一个信号分子通过

m结构域介导胰岛素受体后的信号转导,参与胰岛素代谢
效应的调控。如调节IRSl和蛋白酶(BAKt)的功能,减少葡 萄糖转运体4(GLUT4)的转运,降低葡萄糖的摄取回应胰岛 素等,这强调了NYGGF4在葡萄糖稳态中的潜在作用可能是 肥胖的致病原因¨“。

Fro基因与肥胖的关系
fat
nlass

FTO基因(the

and

obesi哆associated gene)位于染

色体16q12上,是学者在寻找糖尿病的致病基因时发现的新 致肥胖基因,两个实验研究证明了这一点:①Frayling等一1发 现F ro基因位点上的单核苷酸多肽性(SNP)与2型糖尿病的 发生有很强的相关性,并且f'l'O基因上的糖尿病风险等位基 因与BMI增加也有较大的关联;如果校正BMI后再进行Fro SNPs与2型糖尿病风险之间的相关分析,则二者的相关性消 失,提示SNPs与2型糖尿病的相关性是通过BMI介导的;② Scuteri等¨则第1次大规模、高密度、宽基因地对BMI进行的研究 发现,FTO的风险等位基因町使B/dl值增加0.40—0.66ks/m2, 并且使发展成为超重或肥胖的可能性分别增加了1.18倍和 1.32倍。此外,对于那些未携带风险等位基因者来说,携带 Fro风险等位基因纯合子的人可使体重增加3kg以上,其发 展成为肥胖的几率增加到了1.67倍。 为了明确FFO基因的致肥胖作用机制,学者们加大了对 其在机体内生物学作用的研究,并获得了重要信息。如 Gerken等¨¨发现Fro的mRNA在小鼠大脑下丘脑表达较 高,而下丘脑正是调节机体能量平衡的主要中枢。此外,弓状 核F ro的mRNA表达受进食和禁食的调节,一些拒绝进食的

4神经肽Y基因
NPY基因定位于7号染色体上,其基因序列变异被发现 与肥胖相关,但并不是致肥胖的主要原因。NPY基因编码是 由36个氨基酸构成的一种神经内分泌多肽,其高度表达于机 体的神经系统和血浆中。动物中枢神经系统的NPY是最强 有力的摄食刺激因子,能起到刺激食欲,增加能量摄人的作 用。华天懿等于2004年报道血浆NPY浓度与肥胖儿童的体 重呈明显正相关。Kuo等¨刊的最新研究发现,NPY可直接作 用于外周脂肪组织,调节应激刺激诱导的肥胖和代谢综合征。 应激使脂肪组织中的交感神经释放NPY,随即便以糖皮质激 素依赖的方式依次正向调节脂肪组织中NPY及其受体 NPY2R的活力。NPY引起的正反馈可使腹部脂肪组织增生, 从而进一步释放NPY并激活NPY2R,促进脂肪组织的血管生 成、巨噬细胞的侵润、脂肪细胞的增殖和分化,并导致腹部肥 胖和代谢综合征的形成。如同应激一样,NPY可促进小鼠和 人类的脂肪生长。 此外,研究较多的阿黑皮素基因和促黑激素受体基因、

万方数据

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Journal of Woman and Child Health Research,2010,V01.21 No.3
M,Timp S N J,Weedon M N,et a/.A conMnon variant gene is association with body mass index and predisposes
adult

5一羟色胺一2A受体基因、解偶联蛋自家族、蛋白酪氨酸磷酸 酶lB基因、B肾上腺素受体基因等也与肥胖相关。总之,儿 童肥胖除了与环境因素相关外还与多种基因有关,是多个微 效基因作用相加的结果。从遗传学方面对儿童肥胖的病因、 发病机制、预防及治疗研究是当前医学科学发展的一个趋势 所在。 [参考文献】



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in
to the



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L。et

a1.nIe obesity.associated
nucleic

2-oxoglutarate-dependent

acid

1 Cammisotto P
tissue 210.
and

G.Bendayan

M.k砸n

secretion

by

white

adipose

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characterization

phosphotyrosine—bind(m)domain
preadipocytes 16

of

NYGGF4.



novel that

geno

containing



stimulates

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z姒NG

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mediates



acts

directly

the

periphcry

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obesity and metabotic 803-811.

syndrome【J].Namrc Medicine,2007,13(7): [专业责任编辑:史晓薇]

早期诊断窒息新生儿肾损害的研究进展
李展莉1,黄燕萍2
(1.西安交通大学医学院,陕西西安710061;2.西安交通大学医学院第一附属医院儿科,陕西西安710061) [摘要]新生儿窒息会导致多器官功能的损害,尤其以肾功能损害率最高。该文就早期诊断窒息新生儿肾损害检测指标的 相关信息,如在尿常规、尿素氮、肌酐、内生肌酐清除率测定、N.乙酰B-D氨基葡萄糖苷酶、白蛋白、fh-微球蛋白、表皮生长因子、半 胱氨酸蛋白酶抑制剂c、内皮素一1,肿瘤坏死因子.ot及脉冲多普勒超声观察肾动脉血流变化等检测中寻求早期诊断肾损害的特 异性及敏感性指标进行了综述。 [关键词]新生儿;窒息;肾功能损害;检测 doi:10.3969/j.issn.1673—5293.2010.03.053 [中图分类号]R722 [文献标识码】A [文章编号】1673—5293(2010)03—0390一03

Progress in early diagnosis of renal impairment of asphyxiated newborns
LI Zhan—lil.HUANG Yan.pin92

(1.Medical College,Xi’册Jiaotong University,Shaanxi X/’a//710061,Ch/na;2.Department oyPediatrics, The First刖掰协耐HospUtal of Medical College,嬲’all Jiaotong University,Shaanxi X/’an 7 10061,China) Abstract]Neonata]aspbyxia could cause multiple organ dysfunctional syndrome(MODS)of the neobom,of which,ineidence of impairment of renal function is the highest.This article reviewed detection indexes in laboratory and clinic such鹊routine urine test.blood nitrogen(BUN),ereatinine(Cr),creatinine clearance rate(Ccr),N?aeetyl—p-d-ghcosaminidase(NAG),albumin(Alb),B2- micmglobulin(B2一MG),epithehal growth factor(EGF),cystatin C(Cys-C),endothelin一1(ET-1),minor necrosis factor?a(TNF?ot)
urea

and renal blood flow velocity by pulse Doppler ultmsonography.and searched for those specific and sensitive
impairment of renal function of asphyxiated ncwDorns. 【Key words newborll:asphyxia;impairment of renal function:detection

one8

in early diagnosis of

新生儿窒息是围产期最常见的严重综合征之一,且发生 率较高。窒息可引起多脏器功能损害,主要表现为低氧血症

和酸中毒,是多数新生儿疾病的始动因素,如不积极干预,严 重者可影响患儿的预后。缺氧早期,机体发生应激反应,出现

【收稿日期]2009一08一lO [作者简介】李展莉(1978一),女,在读硕士研究生,主要从事新生儿肾脏疾病的研究。 [通讯作者]黄燕萍,副教授。

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