基因多态性与儿童肥胖关系的研究进展_图文

第31卷第2期 2010年04月

吉林
Journal


of


Jilin





学报
CoUege

V01.31

No.2

Medical

Apr.2010

—109一

文章编号:1673-2995(2010)02-0109-03

?综述?

基因多态性与儿童肥胖关系的研究进展
Study progress
on

relativity of children obesity and genetic polymorphism (1.吉林医药学院营养与食品卫生教研室,吉林吉林132013;2.北京市顺义区

葛红娟1,李永进“,马洪波1

疾病预防控制中心食品科,北京101300) 摘 要:儿童肥胖的病因十分复杂,发生原因及机理至今尚未完全明确,但已确定主要与遗传和环境因素有

关,基因的多态性是肥胖发生的重要遗传因素之一。从基因水平上,目前发现已有200余种基因位点与肥胖的 发生有关,并且发现不同的基因变化所引起的脂肪聚集部位、肥胖表型是不同的。因此环境相互作用下的多基 因参与才是大多数人发生肥胖的原因所在。本文结合本研究组研究结果综述调节能量摄入的基因、调节能量

消耗的基因、影响脂肪细胞储存脂肪的基因及其他诸如胰岛素受体底物受体等基因多态性与儿童肥胖的关系。
关键词:儿童肥胖;基因多态性 中图分类号:R153.2 文献标识码:A

肥胖发生的机制涉及到了摄食、能量消耗及脂肪 合成等环节中的多种神经、细胞因子的相互作用,主 要包括过氧化质体增殖激活物受体(PPAR)、瘦素

从而影响体重。Oksanen等”1在芬兰人的启动子区,
用限制性内切酶酶切片段长度多态性分析和单链构 象多态性分析(SSCP)均检测到了C.188A突变,但早 期实验并未发现该位点的多态性与肥胖相关。有研 究结果表明,从巴基斯坦旁遮普地区的近亲结婚家系 中2名高度肥胖的2岁男孩(29 kg)和8岁女孩 (86 kg)中发现了肥胖者的肥胖基因异常HJ,他们的 出生体重在正常范围,但是婴儿期就开始出现摄食过 多,出生后3个月就呈现出高度肥胖。 2神经肽Y及其受体基因 NPY是最早发现的瘦素作用靶点,是增加摄食 的因子,瘦素对其只有抑制作用。当机体处于饥饿状

(1eptin)、黑色素细胞刺激素(MSH)、神经肽Y(neu—
ropeptide

Y,NPY)、解偶联蛋白(uncoupling

protein,

UCP)、agouti相关蛋白(AGRP)等数十种¨引。如果 能从肥胖候选基因多态性与饮食因素关系的角度进 行研究,无疑为制定公共营养措施、预防儿童肥胖的 发生提供理论依据。 l瘦素

脂肪组织调节机体脂肪库大小信号通路的一个
关键分子就是瘦素。近年来对于瘦素的研究也很多,

但是结论并不统一。张一影…等首次从C57BL/6J oh/oh品系先天性肥胖小鼠第6号染色体中克隆到
肥胖基因。而人肥胖基因位于7q31,长约201双核 苷酸重复序列,编码翻译成相对分子量为16 000的

态,脂肪组织容量减少,瘦素的分泌量随之减少。低
水平的瘦素与下丘脑NPY神经元上的瘦素受体结

合,使NPY合成分泌增加。NPY通过与其Y5受体 结合摄食增加,恢复脂肪容量,瘦素水平恢复正常。 在该途径中瘦素负调节NPY,维持体重平衡。Bray 等【5J认为肥胖与NPY基因序列变异有关,但不是肥 胖的主要原因。他们研究了lO例美籍墨西哥患者的 基因序列(其中5例为儿童,5例为成年人),先选中 NPY的基因位点,再从5’端开始分析1 100个碱基对
及所有NPY的外显子。

瘦素。有研究显示,奶牛的4个肥胖基因多态性与其 妊娠期血循环中的瘦素浓度相关悼J,据此推测在不 同的生理条件下,体内激素等内分泌功能的变化可能
会通过调节瘦素的分泌对肥胖基因多态性产生影响,
基金项目:吉林省科技厅白求恩基金项目. 通讯作者:李永进(1970一),男(汉族),副教授,博士. 作者简介:葛红娟(1985一),女(汉族)。实验员,本科.

万方数据

一1lO一 3阿片促黑激素皮质素原基因

吉林医药学院学报2010年04月

第31卷

因进行研究,探讨其变异与疾病的关系。

多项研究表明,Prol2Ala多态性与高BMI相关。 人阿片促黑激素皮质素原(pro—opiomelanocortin,
POMC)基因定位于2p23.3,是含有267个氨基酸残

高加索人群、西班牙儿童和成人、印尼爪哇人群和朝 鲜女性研究,均为健康人群A基因与高BMI相关,与 脂肪分布相关。Prol2Ala多态性影响从婴儿到成人
的长期体重改变,与脂肪分布相关而非总体重。而日 本大样本研究未发现相关性。


基的蛋白质。POMC是8一内啡呔、P一促脂素、7-促脂 素、7-MSH、d.MSH、P—MSH及ACFH等激素的前体,
Miraglia等∞1采用SSCP的方法对87例肥胖儿童(平 均发病年龄为4.7岁±2.5岁)POMC基因的编码区 进行分析,发现3种变异:1)G3834C导致正常POMC

p3-肾上腺素能受体
B3一肾上腺素能受体(beta
3-adrenerglc receptor,

信号肽第7位上丝氨酸被苏氨酸取代;2)C7406G导 致B一内啡肽Ar9236Gly突变,精氨酸被甘氨酸取代; 3)C3840T导致POMC信号肽前体物Ser9Leu突变。 这些突变在病人中均以杂合子形态被发现,机体瘦素
水平比野生型纯合子的高。Challis等o¨用

133.AR)基因于1989年被Zaagsma等克隆获得,主要
在人的棕色脂肪组织表达,白色脂肪组织、回肠、膀 胱、肝、肌肉等部位也有分布。B3.AR主要有介导

Ar9236Gly突变体的POMC转染B-TC3细胞,可产生 突变体的B-内啡呔融合蛋白,该蛋白能够与人MC一
4R结合,但激活能力非常低,表明通过B一内啡呔融 合蛋白的合成Ar9236GIy突变体可以影响MC-4R活 性而引起肥胖。Pankov等¨1对肥胖者POMC基因筛 查发现有无声突变、错义突变及插入等不同类型的8

BAT的产热作用和WAT的脂质分解两种功能[121。
其基因多态性研究多集中在B3一AR的Trp64Arg变

异。1995年Walston等u副首次发现,B3一AR基因编
码区存在Trp64Arg突变,即氨基酸顺序中“位上的

色氨酸密码子(TGG)为精氮酸密码子(CGG)所代 替,从而使133-AR活性降低。Trp64Arg突变可能是
引起肥胖遗传学改变的一个候选基因,并且在胰岛素 抵抗及其与肥胖相关的T2DM中起着重要的作 用¨31。B3-AR基因变异在静息状态下基础代谢率的

个位点的多态性。而且A7341G(G1.188Gly)多态性
在对照组的频率比肥胖组高,这提示可能具有抵抗肥 胖的作用,其他多态性均有肥胖相关性。 4过氧化质体增殖激活物受体

遗传学变异中起着很大的作用¨4J,在伴有该变异的
肥胖患者中,在B3一AR结合、信号转导和调节机制上 的缺陷,可能会导致对脂肪组织及脂质分解反应消 失,因而加速了肥胖的发生。 6解偶联蛋白基因

本研究组研究结果表明,肥胖儿童的过氧化体增 殖物激活型受体1(PPART)2-Prol2Ala基因存在多
态性,其中Prol2纯合子(PP)电泳带型为224bp带和

43bp带;Alal2纯合子(AA)电泳带型仅为267带; Prol2PAla杂合子(PA)电泳带型为267bp带、267bp
带、224bp带和43bp带。有研究表明,人类PPAR-/2一 Prol2Ala突变有益于阻止2型糖尿病、胰岛素抵抗、

解偶联蛋白(UCP)位于线粒体内膜上,是线粒体 膜的转运子,能消除线粒体内膜的质子电化学梯度, 使线粒体呼吸作用中的氧化磷酸化解偶联,抑制ATP 合成。通过参与脂肪组织的产热、分解和提高机体代 谢率来调节体脂的恒定,其基因突变与多态性从而以 热的形式释放储存的能量,从而影响能量代谢率,因
此与肥胖也是密切相关的。UCP是相对分子质量为
32

脂代谢紊乱等代谢综合征相关的临床特征。同时,
PPARl基因是肥胖发生的一个重要候选基因,含多

个多态位点,且基因结构的异常与肥胖的形成及严重

程度密切相关∽】。研究发现¨¨l】PPA聊基因变异失
去功能导致极端表型出现,如早发严重胰岛素抵抗、 糖尿病、脂质代谢异常、高血压等。Prol2Ala的变异
位于PPAR72的外显子13上,氨基酸序列的改变是由

000的蛋白质,UCP基因为一组基因,目前已发现

UCPI、UCP2、UCP3以及最近发现的UCP4、UCP5。后 两个与肥胖关系不大,在氨基酸水平,UCP2和UCPl 有55%同源,UCP3和UCP2有7l%同源。这就预示 着UCP功能一旦出现障碍就可能引起进食紊乱及肥

于第34位核苷酸C-+G替换而造成,是PPAR啦蛋
白特有的变异,其中第12个氨基酸脯氨酸变为了丙

氨酸。因此我们将PPAR一、/2基因作为肥胖的候选基

胖。其中,UCPI与UCP2基因的多态性与肥胖关系

万方数据

第2期

葛红娟,等.基因多态性与儿童肥胖关系的研究进展
within the

一111一

的研究较多。UCPl特异地在棕色脂肪细胞表达,与
机体产热有关。Forga等[1副对159名肥胖患者和154 名正常体重者基因的对比研究发现,肥胖组UCPl启 动子远端A3826G多态性与体质质数(Body
Mass In—

neuropeptide Y gene and obesity in Mexican A-

mericans[J].Obes Bes,2000,8(3):219-226. [6]Miraglia
del

Giudice E,Cirillo G,Santom N,et a1.Mole*u-

lar screening of the

proopiomelanocortin(POMC)gene
flew

in I?

dex,BMI)及体脂百分比的增高显著相关。但另有报
道,UCP的A3826G多态性与肥胖发生的关系不大。 UCP2在体内分布广泛,主要通过调节机体的基础代 谢率(BMR)来控制体重,人uCP2基因大约8.4
l【b,

talian obese children:report of three

mutations[J].Int

J Obes Reht Metab Disord,2001,25(1):61-67.

[7]Challis

B G,Pfitehard L


E,Crecme玛J W,et a1.A missense

mutation disrupting

dibasic prohormone processing site in susceptibility
to

pro-opiomelanocortin(POMC)increases
early?onset

有8个外显子,受[3-AR、单环磷酸腺苷、甲状腺激素 及过氧化物酶体增生物激活受体配体调节,一旦基因

obesity through
Mol



novel molecular mechanism

[J].Hum
Is]Pankov

Genet,2002,11(17):1997-2004.

突变就可能发生肥胖。Lentes等¨钊的研究证明了这
一点。他们测定25个高加索肥胖儿童的BMR和 UCP2基因,发现所有研究对象都存在外显子4上的 一个点突变(CArol64位碱基C变成T,导致第55个

Iu A,Iatsyshina S B,Kar'pova S K,et a1.Screening

of mutatiom in genes of pro—opiomelanocortin in patients with eomtitutional exogenous obesity[J].Vopr Med Khim,

2002,48(1):121—130. [9]王传现,翟风英,迟玉聚,等.PPARl2的Pml2Ala变异 与肥胖、糖尿病的关联研究[J].卫生研究,2004,33 (3):317-320. [10]Gurnell
bolic M,Savage D

遗传密码丙氨酸被缬氨酸取代)和外显子8上插入
突变,其能量代谢均表现为较低的BMR,认为是这2 种突变严重影响了BMR,最终体重增加。 7其他 胰岛素受体底物-2、5一羟色胺受体、低密度脂蛋 白受体(LDL—R)、载脂蛋白E及增食欲素等很多基 因的多态性与肥胖关系的研究也均有报道。 总之,大量的研究结果表明,儿童的肥胖与多种 因素有关,基因的多态性是肥胖发生的重要遗传因素 之一。如果能从肥胖候选基因多态性与饮食因素关 系的角度进行研究,无疑为制定公共营养措施,预防 儿童肥胖的发生提供理论依据。 参考文献: [1]
Y,Proenca R,Maffei M,et a1.Positional cloning of

B,Chatterjee

V K,et u1.The meta-

syndrome:pemxisome pmliferator-aetivated receptor

gamma nol

and

its therapeutic

modulation[J].J

Clin

Endecri?

Memb,2003,88(6):2412-2421.
A,Amouyel P.Impact of genetic variation of

[11]Meirhaeghe

PPARgamma in

humans[J】.Mol

C,enet

Metab,2004,83

(1/2):93—102. [12]Walston J,Silver K,Bogarclm
C,et a1.Time of
onset

of

non??insulin?—dependent diabetes mellitus tion in the

and

genetic varia-

beta 3-adrenergic-receptor gene[J].N

E蚶J
and

Med,1995,333(6):343-347. [13]
AFner P.The
cure

beta 3-adrenergie receptor--a

cause

ofobesity?[J].N Znsl J Med,1995,333(6):382-

383.

[14]Walston J,Andersen
adrenoceptor

R E,Seibea M,et

a1.蝌be£a3-
of energy
ex-

variant and the

components

Zbeng

penditum[J].Obes Res,2003,11(4):509-511.

the mouse obese gene and its human

homologue[J].Na-

[15]F0rga

L,Corbal6n M,Marti A,et a1.Influence ofthe

poly?
conl-

tu地,1994,372(6505):425432.

morphlsm 03826

A一>G in

the UCPI

gene

on

the

[2]陈世伟,张立实,张红敏.基因多态性与肥胖发生的关系 [J].中华预防医学杂志,2005,39:(1),59-62. [3】Oksanen
morphism L,Kainulainen K,Heiman M,et

ponents of metabolic

syndrome[J].An

Sist Sanit Navar,

2003,26(2):231-236.

a1.Novel poly-

[16]Lentes

K U,Tu N,Chen H,et

a1.Genomic organization

of the human ob gene promoter in lean and mor-

and mutational

analysis

of the human UCP2 gene,a prime

bidly

obese

subjects[J].Int

J obes Relat Metab D/sord,

candidate gene for human obesity[J].J Recept Signal
Transduct

1997,21(6):489-494.

Res,1999,199(1/4):229.244.

[4] [5]

中西俊树,郑沽.肥胖及其分子机制一瘦素对d,Jt,的 意义[J].日本医学介绍,2001,22(10):448451.
Bray M S,Boerwinlde E,Ha=is C

(收稿日期:2009—12-03)

L Sequence variation

万方数据


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