肥胖症易感基因_FTO的研究进展_杨曦

第23卷 第5期 2011年5月

生命科学 Chinese Bulletin of Life Sciences

Vol. 23, No. 5 May, 2011

文章编号:1004-0374(2011)05-0459-06

肥胖症易感基因——FTO的研究进展
杨 曦,沈沭彤,郭 军*
(南京医科大学基础医学实验教学中心,南京 210029)

FTO (fat mass and obesity associated) 是肥胖症易感基因,表达于人体各组织,且在下丘脑中高表达。 摘 要: 它能编码核酸去甲基化酶, 通过去甲基化作用影响其他相关基因表达。FTO 的基因多态性与体重指数 (BMI) 及肥胖症密切相关。FTO 能够影响能量摄入及能量消耗,并通过多种途径诱导人群中肥胖症及 2 型糖尿病 等相关疾病的发生,而 FTO 失活的小鼠能够避免肥胖发生。主要综述了 FTO 基因多态性与肥胖等疾病易 感性的相关性、FTO 可能的作用机制和 FTO 对人群中能量平衡的影响。 关键词 : 肥胖易感基因 (FTO) ; 肥胖症 ; 基因多态性 Q987 ; R589.2 A 中图分类号 : 文献标志码 :

Progress of the genetics of obesity: FTO
YANG Xi, SHEN Shu-Tong, GUO Jun*
(Laboratory Center for Basic Medical Sciences, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)

Abstract: FTO (fat mass and obesity associated) is expressed widely in many tissues and extremly highly in hypothalamus. It encodes a nucleic acid demethylase and in?uences expression of other genes by its nucleic acid demethylation activity. It was revealed that FTO gene variance is associated with body mass index(BMI) and the risk of obesity. FTO can lead to obesity and many complications such as type 2 diabetes through its effect on energy intake or expenditure and many other pathways. Inactivation of FTO can also protect mice from obesity. In this review, recent progress of the relationship between FTO variance and obesity, possible mechanisms of FTO and its effect on energy balance in humans will be summarized. Key words: FTO (fat mass and obesity associated); obesity; gene variance

肥胖可导致 2 型糖尿病、高血压等多种疾病, 并已经成为危害人类健康的重要问题,随着对肥胖 发生的基因水平的研究愈发深入,与肥胖相关的肥 胖 症 易 感 基 因 FTO(fat mass and obesity associated) (HGNC:24678) 受到人们的关注。 FTO 基因位于第 16 条染色体 (16q12.2),含有 9 个外显子,基因长度为 410.50 kb,广泛表达于人 体组织的各发育阶段,且在下丘脑、骨骼肌及脂肪 等组织中高表达 [1]。FTO 基因编码一种酮戊二酸 (2-oxoglutarate, 2OG) 依赖的核酸去甲基化酶 , 可在 维生素 C 及 Fe(II) 诱导下催化 2OG 产生琥珀酸盐 和二氧化碳,其作用与人类基因组中具有脱甲基作 用的 ABH2 和 ABH3 基因的产物相似,可在有氧条 件、Fe(II) 及维生素 C 诱导下,在细胞核中催化单

链 DNA 中的 3- 甲基胸腺嘧啶 (3-meT) 发生脱甲基 且对单链 RNA(ssRNA) 中的 3- 甲基尿嘧啶 反应 [2], Han (3-meU) 脱甲基作用更为明显 [3]。 等 [4] 研究发现, FTO 可通过氢键与 3-meT 以及 3-meU 的两个羟基 氧作用发挥其识别作用。Fawcett 和 Barroso[5] 认为 FTO 所具有的这种去甲基化作用可能调节了某些代 谢相关基因,而这些作用的失调也许与肥胖有关。

1 FTO基因多态性与肥胖症的关系
2007 年,Frayling 等 [1] 在 欧 洲 人 群 中 发 现, FTO 基因的第一个内含子序列 ( 长度为 47 kb) 中以
收稿日期:2010-11-02; 修回日期:2010-12-19 *通信作者:E-mail: Guoj69@yahoo.com.cn

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rs9939609 为代表的 10 个单核苷酸多态性 (SNP) 可 能与肥胖有关。rs9939609 的 A 等位基因为风险基 因,具有该风险基因的纯合子人群与无此风险基因 的人群相比,平均体重高出 3 kg, 患肥胖症的风险 高出 1.67 倍。Dina 等 几乎在同时发现 FTO 的几 个 SNP,如 rs1121980 等可能与欧洲人的早发育及 严重肥胖症有关,并可能参与了 22% 的欧洲人群 普通型肥胖症的发病过程。另一项对白人的大样本 调查也再次发现 rs9939609 对白人体重及 BMI 的影 响非常明显,这项研究同时发现 FTO 的 rs1121980 和 rs9939609 间存在连锁不平衡现象 [7]。Do 等 [8] 发 现 rs17817449 和 rs1421085 等可以通过增加胰岛素 抵抗以及升高血清瘦素水平影响肥胖症的发生,再 次证明了 FTO 多态性与肥胖相关联。 FTO 多态性和肥胖及其相关因素的关联在各个 Hassanein等 [9] 种族、 性别及年龄中的表现并不一致。 在非洲人群的调查中发现 rs3751812和 rs9941349 与 肥 胖 密 切 相 关 ;而 白 种 人 群 中 与 肥 胖 相 关 的 rs9939609 则 与 黑 人 肥 胖 关 联 较 小。Bressler 等 [10] 则发现 rs1421085 的 C 等位基因是白种人和黑种人 肥胖的风险基因。更令人惊讶的是,他们还发现该 风险基因在黑人人群中与糖尿病负相关 ; 而在白人 人 群 中 与 糖 尿 病 正 相 关。 该 项 研 究 同 时 发 现 rs9939609 与黑人男性相关,但与黑人女性无关联。 另在儿童中也有调查发现女童 rs9939609 风险基因 携带者与肥胖相关 ; 但在男童中则不存在关联,这 种性别上的差异还表现在胰岛素敏感性及血清葡萄 糖 水 平 上 [11]。Frayling 等 [1] 也 发 现,rs9939609 与 BMI 的相关性在 7 岁后直到 11 岁都会增加,提示 FTO 多态性对肥胖的影响可能会随着年龄发生变 化。 Chang 等 [12] 发现中国人群中 FTO 风险基因出 现概率比欧洲人群要低很多 (12.6% vs. 45%),纯合 子人群则相对更加稀少 (1.7% vs. 16%),其对 BMI 存在影响但同样小于欧洲人群 (0.5% vs. 1%),每个 风险基因 A 的肥胖风险为正常人群的 1.43 倍。此 及儿童 的 后又有多项针对中国人群成人 研究也支持了中国人 FTO 与肥胖密切关联,但其 作用要小于白种人群的观点。 对 FTO 与肥胖症的关联的研究已经不再仅局 限于 SNP,关于 FTO 去甲基化功能及人群中 FTO 于 突 变 的 调 查 研 究 也 在 逐 步 开 展。Boissel 等 2009 年发现了一个带有 FTO 非同义突变 (R316Q) 家族,在这个庞大的家族里有 9 个人均患有出生后
[17] [13-14] [15-16] [6]

生长受限、运动迟缓、大脑畸形等疾病,而它们毫 无例外都是 FTO 非同义突变纯合子。Meyre 等 [18] 则在 1 400 名肥胖者和 1 400 名苗条者中发现了 26 个非同义突变,尽管这些突变在两组人群中未见到 显著差别,但却证实了 FTO 中 R96H 、R322Q 等 的突变会导致其去甲基化能力的改变。Bell 等 [19] 最近通过将人群中得到的全基因组数据与表观遗传 学中的 DNA 甲基化的数据相结合,发现 FTO 内的 一个长为 7.7 kb 的区域的甲基化作用可能与肥胖相 关。当 FTO 基因与肥胖关系得到确认后,研究角 度更加多样,研究层次更加深入的调查正逐渐成为 FTO 的进展方向,而对于 FTO 甲基化能力及其对 人群影响的研究无疑是未来进展的热点。

2 FTO与2型糖尿病等肥胖相关疾病的关系
最早发现 FTO 风险基因携带者的 2 型糖尿病 患病风险较高 [1],后续调查陆续发现 FTO 多态性与 其他众多肥胖并发症,如高血压 [20]、心肌梗死 [21-22] 以及多囊卵巢综合征 (PCOS)[23] 等均存在关联。最 新 研 究 发 现, 与 带 有 rs1421085 或 rs17817449 等 FTO 风险基因的老人相比,非携带者人群可在 MRI 下观察到明显的脑萎缩等现象,为 FTO 的研究提 供了新的方向 [24]。 在众多并发症中,FTO 多态性与 2 型糖尿病的 关系最引人关注,Frayling 等 [1] 发现 FTO 多态性可 以通过作用 BMI 使 2 型糖尿病风险增加,一旦调 整 BMI 后 FTO 多态性与 2 型糖尿病即失去关联, 提示 2 型糖尿病可能仅仅因为是肥胖并发症而与 FTO 多态性相关联的。与之不同的是,Yajnik 等 [25] 在对印欧人种的研究中发现,rs9939609 风险等位 基因 A 与 2 型糖尿病有很强的独立相关性,即使在 对 BMI 进行校正后 FTO 多态性与 2 型糖尿病的关 联仍很明显。之后越来越多的研究发现支持后者的 结论,认为尽管往往被肥胖症患者较高的 BMI 所 掩饰,但是 FTO 还是可以从其他多方面影响 2 型 糖尿病的发生发展。 在对多囊卵巢综合征患者的调查中发现,FTO 风险基因携带者禁食后胰岛素水平较高,且调整 BMI 后依然有差异,提示 FTO 可能与胰岛素抵抗 有关 [23]。Tschritter 等 [26] 发现 FTO 可作用于大脑皮 层,使得带有其风险基因的杂合子个体的大脑胰岛 素反应降低。Samaras 等 [27] 则发现,脂肪组织中的 FTO 表达水平与胰岛素反应无关,但却可以通过影 响 TNF-α 以及核因子 κB 的表达量导致空腹血糖的

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升高,最终导致 2 型糖尿病的发生。Bravard 等 [28] 研究发现,2 型糖尿病患者的骨骼肌中 FTO 表达增 加,且在培养肌管中过表达 FTO 会导致成脂增加 和线粒体功能衰减,从而推测其可能与 2 型糖尿病 肌肉缺陷相关。因此,我们有理由相信,FTO 不仅 可以影响 BMI 导致肥胖从而间接造成 2 型糖尿病, 还可通过多种途径影响 2 型糖尿病的发生发展,对 FTO 基因与胰岛素抵抗等具体机制的进一步研究将 有助于了解 2 型糖尿病。

FTO(I367F) 小鼠是 N- 乙基 -N- 亚硝基脲 (EUD) 诱 导造成 367 位氨基酸发生突变的一种表型。结晶照 相研究发现,FTO 基因编码的蛋白由具有催化活性 的 N 末 端 (NTD) 以 及 可 以 与 NTD 关 联 造 成 FTO 低表达或催化作用降低的 C 末端 (CTD) 组成,并 证实 367 位氨基酸位于 CTD,它可能参与调控了 FTO 的表达或催化活性 [3]。这种突变类型的突变杂 合子与纯合子表型接近。与 FTO(I367F) 小鼠相比, FTO 全突变小鼠体重降低较少 (10%),且不出现生 长受限,死亡率增加等情况。进一步探究小鼠体重 降低的原因,在两种动物模型中均发现,FTO 的失 活并不减少能量摄入, 而是与能量代谢的增加相关; 且在 FTO 全突变小鼠中发现,这种能量代谢的增 加可能与交感神经系统 (SNS) 活性增加有关,并推 测 SNS 的活性增加可能会提高脂解活性和脂肪肌 肉的产热活动,从而避免肥胖。Church 等 [35] 的一 项最新研究则首次直接证实了全身组织高表达的 FTO 可能会导致肥胖,他们发现,全身组织高表达 FTO 的小鼠其能量摄入显著增加而能量消耗保持不 变,且在高脂饮食后相比低表达的小鼠更容易出现 葡萄糖耐受不良。Gao 等 [36] 建立了神经系统 FTO 特异性缺失的小鼠模型,发现其同样出现了进食减 少、体重下降、血清胰岛素生长因子 -1(IGF-1) 降 低等与全身 FTO 失活小鼠共同的特征,提示尽管 FTO 可在全身中普遍表达,其在中枢神经系统中所 起到的作用依然是非常重要的。综上所述,FTO 的 失活将有助于减轻肥胖,虽然其作用于能量摄入亦 或能量消耗尚有争议,但还是为人们通过减少 FTO 表达或活性从而减轻肥胖提供了参考。 FTO 还可与其他基因发生作用并和一些内分泌 因子作用影响肥胖。FTO 基因的过表达可导致瘦素 受体信号分子 Stat3 的 mRNA 表达上调,提示其可 能通过增加瘦素作用发挥其降低 BMI 的作用 [32]。 在其他实验中发现,高表达的 FTO 还能导致位于 弓状核激发进食的甘丙素样肽减少,从而起到降低 其还可以促进生长调控的原癌基因 食欲的作用 [29] ; c-fos 表达,从而参与生长调控 [37]。Wu 等 [38] 研究 发 现,FTO 可 能 作 为 转 录 共 激 活 因 子, 提 高 C/ EBPs 与单链 DNA 的结合能力,从而增强 C/EBPs 对非甲基化的和甲基化抑制的基因启动子的转录激 活潜力, C/EBP 家族已被证实可激活 PPARγ 表达, 而 启动前体脂肪细胞分化,是重要的脂肪分化相关基 因。对 FTO 脱甲基作用的研究将有助于对 FTO 和 其他基因相互作用机制的具体揭示,从而从根本上

3 FTO作用机制进展
通过对大鼠实时定量 PCR 及原位杂交分析发 现,FTO 在下丘脑部孤束核、弓状核、视上核和分 泌催产素的室旁核神经元中表达 [29],而下丘脑是控 制能量平衡和食欲的中枢 [30],提示 FTO 可能作用 于饱食感应答的饮食中枢。 动物实验发现,FTO 的 mRNA 在小鼠下丘脑 弓状核中随喂养而表达上调, 在禁食或冷刺激 (4 ℃, 0.5 min) 时表达下调,且瘦素对其表达无影响 [31], 提示 FTO 与饱食感应答相关并据此推测降低 FTO 表达的水平或降低 FTO 作用可能会激发进食,从而 导致肥胖。与小鼠实验结果不同的是,Fredriksson 等 [29] 发现在禁食后的大鼠下丘脑部 FTO 表达显著 提高, 并推测上调的 FTO 可能激发大鼠的能量摄入。 而更新的实验则否定了先前的结论,Tung 等 在 对大鼠体内腺病毒技术立体定向注射双向 FTO 表 达之后,发现高表达的 FTO 可以引起进食减少 ; 相反地,当 FTO 表达降低,进食也相应增加。以 上实验结果所出现的 FTO 功能的差异可能与大鼠 小鼠对于饥饿敏感性不同或 FTO 表达昼夜节律性 并且 FTO 除了在下丘脑高表达外,还可在 有关 [5] ; 脂肪组织等有所表达,因此,片面地从下丘脑 FTO 表达量的高低判断其对饮食中枢的影响可能会造成 对其功能的误判,而全身 FTO 表达减少或增加的 动物模型则可能更加适于研究 FTO 对肥胖症的作 用机制。 Fischer 等 [33] 所建立的 FTO 基因全敲除小鼠与 Church 等 [34] 的 FTO 错义突变 (I367F) 小鼠模型均 得出了 FTO 基因的失活可以预防肥胖的结论。他 们发现,在正常供食下两种 FTO 缺失的小鼠较正 常小鼠表现出体重和脂肪含量的锐减,且在高脂的 供食下体重增幅较小。FTO 全缺失的小鼠在标准 供食下体重下降更多 (30%~40%),还出现了生长 受限、围产期死亡率增加、黑夜活动减少等现象。
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了解 FTO 对肥胖的影响。

5 展望
FTO 多态性与肥胖症关联性已得到确认,但很 FTO 在各种族、年龄、 多方面尚未得到充分揭示 : FTO 与 2 型糖尿病等并发 性别人群中差异的意义 ; 症的具体联系,FTO 如何作用于饮食中枢和外周代 FTO 如何发挥其催化活性作用于下游基因 ; 谢; 如 何对 FTO 基因表达进行调控和怎样理解人群中和 动物实验中 FTO 功能上的差异等等。探讨 FTO 具 体如何通过去甲基化作用与下游哪些基因发挥何种 作用 ;尝试在动物实验中对 FTO 表达进行调控以 及对 FTO 风险基因携带者的饮食活动干预进行更 大规模的流行病调查,将是下一阶段围绕 FTO 研 究的热点。针对 FTO 的进一步研究将有助于开展 面向肥胖症的个体化基因治疗,并将有助于寻找更 多肥胖及相关疾病的易感基因。有理由相信,随着 对 FTO 等肥胖症相关基因研究的深入,人类在未 来可以通过基因治疗、分子靶向治疗等方式减少肥 胖及相关并发症的发生。 [参 考 文 献]
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4 FTO对人类能量平衡的影响
最早在人群中发现的 FTO 风险基因携带者表 现出食欲和摄食量的增加,更频繁的饮食失控和对 高脂饮食的偏好 [1,39],即使在低能量负荷下,进食 量也高于非携带者 [40]。在对儿童的研究中发现, FTO 的 rs9939609 与超重及肥胖症的关系在婴儿出 生时并不明显,但在出生两周后,风险基因携带者 可表现出身体结构的异常、脂肪量的增加,其对肥 胖相关因素的影响延续至儿童期乃至青春期 [1]。这 一现象提示 FTO 多态性与胚胎发育无关,而是主 要参与出生后的饮食调控 。 与此同时,关于 FTO 与能量消耗之间是否存 在 关 联 的 研 究 也 从 未 停 止, 有 调 查 显 示 尽 管 rs9939609 风险基因携带者进食增多而造成肥胖风 险增加,但他们的运动量高于其他人群 [40]。但在另 一项对日本人的研究中发现,rs9939609 基因型 AA 的人无论在轻度或高强度的体力活动时能耗都显著 降低 [41],表明在低能耗的影响下在相同运动量下, 风险基因携带者相对肥胖症发生的风险较大。有研 究发现 rs9939609 可能与成脂及脂质代谢过程有关, 表现在其风险基因携带者的脂解活性降低,且不随 BMI 而改变 [42]。但这种观点尚存在争议,在另外 的几项调查 [39,43] 中均认为 FTO 与能量消耗不存在 显著关联而主要影响了饮食能量摄入。 综上所述,FTO 对人类能量平衡的作用可能更 倾向于能量摄入,但 FTO 对能量摄入和能量消耗 作用孰轻孰重,无论是在人群调查还是动物实验中 均存在争议,因此,需要通过更多具有创新性的研 究进一步评估两者对能量平衡的影响。 尽管 FTO 基因多态性可以影响肥胖的发生, 但并不一定起着决定作用,环境因素依然起着重要 作用。久坐不运动和少量运动的个体每个 FTO 风 险等位基因对 BMI 的影响还是要比经常运动和大 量运动的个体高 [44]。令人欣慰的是,最近的一项前 瞻性研究发现,经过 3 年饮食干预的 FTO 风险基 因携带者人群,其平均体重,甚至可以低于正常基 因者 [45]。一项针对绝经后肥胖白人妇女的研究也发 现不同 FTO 基因型的亚组在通过六个月大量活动 后体重均得到不同程度下降,心肺功能改善
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上均表明 : 肥胖症是由遗传因素和环境因素共同决 定的,FTO 基因不是导致肥胖症的唯一因素,合理 健康的生活方式依然是减少肥胖症的有效措施。

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